Moztitsasketa alternatiboa, batetik hamaika

Giza genomaren sekuentziazioaren eta ENCODE moduko proiektuei esker, gaur egun gure genoma 48.000 genek baino gehiagok osatzen dutela dakigu. Aldiz, giza-gorputzean oinarrizko prozesu fisiologikoak betetzen dituzten 148.000 proteina baino gehiago daude. Proteinak geneek kodetzen badituzte, nola da hori posible? Gene horien %90ek moztitsasketa alternatiboa (ingelesez, alternative splicing) deritzon prozesu bat paraitzen dutelako; horren bitartez, gene bakar batetik batez beste 6,3 proteina ezberdin sortzen dira. Ondorioz, moztitsasketa alternatiboa, adierazpen genikoaren erregulaziorako funtsezko mekanismoa izateaz gain, giza-dibertsitate proteomikoaren iturri nagusia da.

Moztitsasketa alternatiboa 1977. urtean deskribatu zen lehendabiziko aldiz, adenobirusekin lanean ari zen ikertzaile talde estatubatuar bat birusaren erreplikazioa baino lehen sortutako transkripto batetik proteina biral bi sortzen zirela konturatu zenean. Orduz geroztik, moztitsasketa alternatiboa aztertzen dituzten ikerketak ugaritu egin dira, eta gaur egun prozesu horrek programa zelular askotan berebiziko garrantzia duela jakina da. Moztitsasketa alternatiboaren bitartez sortzen diren proteinen funtzioa antzekoa izan daitekeen arren, azpimarratzekoa da zenbait kasutan DNA sekuentzia (edo gene) bakar batetik sortzen diren bi proteinen funtzioa antagonikoa izan daitekeela. Adibidez, 20. kromosoman kokaturik dagoen Bcl-x genearen moztitsasketa alternatiboaren bitartez kodetzen diren luzera ezberdineko bi proteinek (Bcl-xL eta Bcl-xS), gene berdinetik eratorriak izan arren, funtzio antagonikoa dute. Bcl-xL isoformak (luzea) zelulen heriotza eragozten du (funtzio anti-apoptotikoa); Bcl-xS isoformak (laburra), ordea, zelulen heriotza eragin dezake (funtzio pro-apoptotikoa).

Badira moztitsasketa alternatiboa eta zenbait gaixotasun erlazionatu dituzten ikerketak, eta baita prozesu horren modulazioa itu terapeutiko gisa proposatu dutenak ere. Izan ere, Giza Geneen Mutazioen Datubasean (ingelesez, Human Gene Mutation Database) aurkitu daitekeen informazioaren arabera, deskribatutako 38.177 mutazioetatik 3.659k gene ezberdinen moztitsasketa alternatiboan eragina izan dezakete. Esaterako, beta-globina genean gertatzen den mutazio batek moztitsasketarako gune berri bat sortzen du, beta-globina proteinaren isoforma ez funtzionala sortuz. Horren eraginez, mutazioa duten pertsonek beta-globina proteina normal gutxiago dute, eta beta-talasemia deritzon gaixotasuna garatzen dute. Eritasun horrez gain, moztitsasketan eragina izan dezaketen mutazioak edo polimorfismoak beste gaixotasun askorekin erlazionatu dira: minbizia, hemofilia, esklerosi anizkoitza eta lupus eritematosoa, besteak beste.

Moztitsasketan gertatzen diren akatsak giza-gaixotasunetan duten garrantzia ikusirik, prozesu honen erregulazioa itu terapeutiko potentzial kontsideratu da. Gene batetik sortutako proteina isoformek ezaugarri ezberdinak eduki ditzaketela kontuan edukita, proteina horiengan sendagai batek eduki dezakeen efektua ezberdina izan daiteke ere. Hortaz, datozen urteetan farmakologiaren erronka berria proteina isoforma jakinetan eragingo duten sendagaien garapena izango da. Bide horretan, berriki garatutako transkriptoma osoaren sekuentziaziorako teknikek berebiziko garrantzia izango dute, giza genomatik kodifika daitezkeen isoforma guztien identifikazioan lagunduko baitute.

Moztitsasketa orain dela 30 urte baino gehiago aurkitu bazen ere, azken urte hauetan prozesu honen inguruko jakin-mina izugarri handitu da, prozesu honen ezagutzak gaixotasun askoren tratamendurako ate berriak irekiko dituelakoan.