Paziente baten zelulak hartu, behatu, moldatu eta berriz ere gorputzean txertatu. CAR-T terapia edo terapia zelularra tratamenduan pazientea bere buruaren emaile bihurtzen da. Javier Plou Nanoguneko ikerlariak (Zaragoza, Espainia, 1994) adi-adi behatu dio zelulek laborategian duten eboluzioari, batez ere ikerketa egiteko behar diren sentsoreak garatuz. Abenduan, Prospect Biotech enpresa proiektua abiarazi zuen ikerlariak, terapia zelularren ekoizpen eta jarraipen faseak optimizatzeko eta eskuragarriagoak izateko asmoz. Proiektu horrek, gaur egun, minbiziaren aurka borrokatzeko immunologia sistema erabiltzen duten tratamenduen —hala nola CAR-T tratamenduen— etorkizuna eraldatzea du helburu.
Noiz egin zenuen topo terapia zelularren ikerketarekin?
Master bat ikasten ari nintzenean, in vitro zelula modeloak ikertu nituen, gaur egun farmakoak testatzeko erabiltzen diren zelulak. Ehun mota horiek zelulekin eraikitzen nituen laborategian, eta konturatu nintzen lan handia zela in vitro eredu horiek eraikitzea. Teknologia berriak integratzeko interesa nuen, prozesuak bat-batean monitorizatu ahal izateko.
Interes horren ondorioz hasi zinen sentsoreekin eta teknologia berriekin lanean?
Bai. Ziurgabetasun zientifiko horretatik Luis Liz Marzanekin jarri nintzen harremanetan, Biomagunen. Nanopartikuladun sentsoreen garapenean espezializatutako talde bateko ikertzaile nagusia da. Orduan, aplikazio biologiko desberdinetarako sentsoreak integratzen saiatzen ari nintzen, eta Marzani esan nion garatzen ari nintzen teknologia hori oso ondo txerta zitekeela in vitro labore mota horiekin, giza ehuna laborategian erreproduzitzeko.
Ikuspegi zientifikoari erreparatuta, zer esan nahi du giza ehuna laborategian erreproduzitzeak?
Animalia bat kaiola batean giltzapetuta dagoela ikertzea bezalakoa da. Haren portaera guztiz desberdina izango da bere testuinguruan, bere ingurunean; desberdina izango da elementuekin erlazionatzeko modua. Ezin duzu ulertu nola funtzionatzen duen animalia batek kaiola batean badago. Zelulekin gauza bera egin izan da tradizionalki: kaioletan jarri, eta hor nola jokatzen duten testatu. Eta ikusi da lortzen ditugun emaitzak ez direla baliozkoak.
Zer elementu behar dira ereduak errealistagoak izan daitezen?
Zelulen inguruan dagoen giro guztia birsortzen saiatu behar dugu: gure ehunek duten zelulaz kanpoko matrizea eta haien jarduera baldintzatzen duten beste zelula mota batzuk, adibidez. Mikrogiro hori birsortzen saiatu behar dugu, isolatuta ez daudenean benetan nola jarduten duten aztertu ahal izateko.
«Gaur egun, tumore likido mota jakin batzuen aurkako terapiak garatzen ari gara, hala nola linfomak eta leuzemia tratatzeko»
Eta zein da zailtasun nagusia giro hori birsortzeko orduan?
Beti egin izan da bi dimentsiotan, material plastikoan; larrua hiru dimentsiotan dago, eta horren miniatura birsortu behar dugu laborategian. Hori birsortzeko, oinarri horiek edukitzeko, ingeniaritza arlotik sortzea beti izan da oztopoa, eta horixe da nire doktore tesian egin nuen lanaren zati bat.
Nanogunen, zer aplikazio zehatzetarako erabiliko duzue teknologia hori?
Nanogunen hasi nintzenean, zelula terapien gaian murgiltzen ari ginen gehienbat. Ez hainbeste tumore ereduen birsorkuntzari dagokionez, nahiz eta hori ere interesgarria izan, baina ikusi dugu merkatuan gure sentsoreek askoz ere leku handiagoa izan dezaketela zelulen terapietan.
Zeintzuk dira terapia zelular horren ezaugarriak?
Gaur egun, tumore likido mota jakin batzuen aurkako terapiak garatzen ari gara, hala nola linfomak eta leuzemia tratatzeko. Zelulak immune sistematik atera, eta laborategian bi astez ex vivo moldatzen dira, mintzeko proteina batzuk adieraz ditzaten.. Proteina horiei esker, zelulak gorputzean berriz sartzen direnean, tumore zelulak identifikatu eta suntsitu egiten dituzte. Pazientearen zelulak moldatzen dira, berriro sartzen dituztenean tumore zelulen aurka egiteko.
Nola entrenatzen dituzue zelulak tumoreak identifikatzeko?
Hamabost urteotan garatu dugun prozesu konplexu baten bidez. Zelulen mintzean giltza artifizial batzuk sartzen dira tumore zeluletan bakarrik dagoen sarraila espezifiko bat identifikatzeko. Pazientearen gorputzean zelulak berriz txertatzen direnean, zelulek tumorearen sarraila espezifiko hori bilatzen eta identifikatzen dute, eta, ondorioz, tumorearen heriotza prozesua hasten da.
Zergatik da eraso hain eraginkorra?
Prozesu naturala da, baina askoz bizkorragoa eta biziagoa proteina sintetiko horri esker, eta, beraz, tumoreak ez du denborarik defentsarik garatzeko.
«Zelulen mintzean 'giltza' artifizial batzuk sartzen dira tumore zeluletan bakarrik dagoen 'sarraila' espezifiko bat identifikatzeko»
Nola eragiten du zelulen aldakortasunak prozesuan?
Zelulak heterogeneoak dira, eta bakoitzak bere moduan erantzuten du. Horregatik da hain garrantzitsua ulertzea ekoizpenean nola jokatzen ari diren eta aldakortasun horretara nola egokitzen diren; horregatik, ezinbestekoa da teknologia garatzea.
Prozesu horretan, zertarako erabiltzen dira sentsoreak?
Sentsoreak erabiltzen ditugu informazioa bat-batean lortzeko: zelulak nola elikatzen diren, zer askatzen ari diren, hazkuntza prozesua modu egokian gertatzen ari den... Hala, teknikariek erabakiak har ditzakete: parametroak aldatu, mantenugaiak aldatu edo prozesua garai egokian amaitu.
Zer leku du nanoteknologiak prozesu horretan?
Nanopartikulak ezinbestekoak dira. Teknologia optiko bat erabiltzen dugu, laser bat, zelulak non dauden argitzeko; teknologia horri Raman deitzen zaio. Baina ia ezin dugu informazio garrantzitsurik detektatu laser batekin soilik irradiatuz. Nanopartikuladun sentsoreak sartzen ditugunean, horiek seinalea anplifikatzen dute: antena gisa jarduten dute. Nanopartikularik gabe, ez genuke seinale intentsitate nahikorik izango zelula prozesuei buruzko informazio baliotsua lortzeko.
Zer-nolako emaitza klinikoak dituzte terapia horiek?
Ikusi denez, terapia oso eraginkorra da oraingoz, eta dagoeneko tratamendu aukerarik ez duten pazienteen %60ren tumorea gutxiagotzen da. Terapia zelularrak aldatu egingo du medikuntzaren paradigma.
Beste tratamendu batzuekin alderatuta, zer abantaila dituzte terapia zelularrek?
Bada alde oso interesgarri bat: behin bakarrik eman behar da. Dosia jaso eta gero, gaixoak zaintzan egon behar du lehenengo hilabetean, immunitate sistemari eraso oso handia egiten baitzaio. Baina gero ez du dosi gehiagorik behar, kimioterapian ez bezala.
Eta zein da desabantaila nagusia botika tradizionalekin konparatuz?
Prozesuaren konplexutasuna da alde negatiboa. Terapia zelularrean farmako jakin bat diseinatzen da paziente bakoitzarentzat, norberaren zelulek osatzen baitute farmakoa. Farmako tradizionaletan molekulak berdinak dira eta masan sortzen dira. Gurean ez. Badaude proteinetan bakarrik oinarritutako immunoterapiak, sinpleagoak direnak, baina honako hauek terapia biziak dira. Oso konplexuak dira, eta ekoizteko oso garestiak: milioi erdi euro inguruko prezioa dute.
Minbiziari ez ezik, uste duzu terapia zelularra beste gaixotasun batzuei ere aplikatuko zaiela?
Bai. Terapia horiek monitorizatzeko teknologian zentratuago nago ni, terapian bertan baino gehiago. Orain onartutako terapiak linfozitoetan oinarritzen dira, baina beste immunitate zelula mota batzuen erabilera aztertzen ari dira gaur egun. Onkologian ez ezik, oso emaitza oparoak daude gaixotasun autoimmuneetan.
«Terapia zelularrean farmako jakin bat diseinatzen da paziente bakoitzarentzat, norberaren zelulek osatzen baitute farmakoa»
Zer rol du adimen artifizialak?
Beste industria batzuetan bilakaera argia izan da azken urteotan. Adibidez, makinen industrian amaieran egiten zen kalitate kontrola. Orain teknologiak integratzen dira kamera gisa, prozesuaren akatsak detektatzeko eta gertatu ahala zuzentzeko. Adimen artifizialari esker, erabiltzailearentzat begi hutsez interpretatzeko oso konplexuak diren datuak lortzen ditugu. Hainbat tontor dituzten espektroak daude, eta horien atzean mantenugaiei buruzko informazioa dago. Adimen artifizialaren bidez, konplexutasun hori informazio biologiko erabilgarri bihurtzen dugu, eta erabiltzaileak interpretatu egin dezake. Azkenean, industria orok du kalitatea kontrolatzeko teknologia, baina gurean produktua bizirik dago: zelularra da.
Prospect Biotech enpresa proiektua abiatu duzu aurten. Zer da enpresaren asmoa?
Abenduaren 17an sortu zen Prospect Biotech, eta Europako laguntza garrantzitsu bat jaso dugu start up-ak bizkortzeko, programa baten bidez. Aplikazio espezifiko baterako sentsoreak garatzen ari gara, datuetan erabakiak hartzeko informazio baliagarri bihurtzen dituzten adimen artifizialeko tresnak ere integratuz. Orain erronka da Nanogunen frogatu duguna benetako negozio bihurtzea, ikerketarako baliabide tipikoekin; teknologia industriarekin lotutako konpromisoak dituen errealitate bihurtzea, alegia.
Zein da hurrengo pausoa?
Askotan esaten da: «Zientziak frogatu du funtzionatzen duela». Horregatik, ingeniaritzaren arloan dago orain erronka: nola bihurtu terapia merkeagoak eta nola bermatu beti kalitate gorena. Tratamenduen prozesua automatizatzea da asmoa. Beste farmako batzuk eskala handian ekoizten dira, baina gurean terapia bakoitza paziente jakin batentzat denez, logistikoki erronka handia da. Oraintxe bertan, zelulak beste herrialde batzuetako fabrika zentralizatuetara bidaltzen dira —adibidez, Herbehereetara—, han ekoizten dira eta ospitalera itzultzen dira. Etorkizunean eredu deszentralizatu bat lortu nahi dugu: ospitaleetatik gertu laborategi automatizatu txikiak egon daitezen nahi dugu, epeak laburtzeko eta kostuak merkatzeko. Horrela, paziente gehiagok jasoko lituzkete terapia horiek.
