Epigenetika, bizitzaren partitura irakurtzeko

Genetika hitza aski ezaguna da; epigenetika, ordea, ez. Epi aurrizkia grekotik dator, eta gainean erran nahi du. Beraz, epigenetikak genetikaren gainean eragiten duten mekanismoak aztertzen ditu: DNAren sekuentzia aldatu gabe, geneak nola aktibatzen edo isilarazten diren, alegia. EHUko Genetika Medikoko Nora Fernandez irakasleak (Trapagaran, Bizkaia, 1985) orkestra baten irudia baliatu du kontzeptua azaltzeko: «Partiturak genetika dira, bertan baitaude gizakia sortzeko argibide guztiak». Baina pentagrametan ez dago notarik; lau molekula organiko baizik: adenina, zitosina, timina eta guanina, hain zuzen. 

Epigenetika, berriz, orkestrako «zuzendaria» litzateke, Fernandezen arabera. Ezin du partitura aldatu, baina interpretatzeaz arduratzen da; hau da, zein zati jo, zer erritmotan, zer intentsitaterekin, eta zer isilune egin. Eta zuzendariaren agindu horiei «marka epigenetiko» deritze; haien bidez zehazten da gene bakoitzak noiz eta nola jardun behar duen. 

Orkestraren entzule amorratua da Fernandez, urteak baitaramatza ikuskizun hari begira. EHU-iBio zentroko eta Biobizkaia Osasun Ikerketa Institutuko ikertzailea da, eta DNAren partitura interpretatzen duten marka epigenetikoak ikertzen ditu, aldaketa horiek osasunean izan dezaketen eragina ulertzeko. 

Partituraren sekretuak argitzeko, ordea, oraindik «aspertu arteko lana» badagoela aitortu du Fernandezek, arlo «nahiko berria» baita. Terminoa bera Conrad Hal Waddington enbriologo eta genetikari britainiarrak 1942an erabili zuen lehendabiziko aldiz, baina ikertzen hasteko saltoa geroago eman zuten zientzialariek: «2000ko hamarkadatik aurrera hasi ziren modu sistematikoagoan ikertzen; bereziki 2010eko hamarkadan, teknologia berriei esker».

Fernandezek hurbiletik ezagutu du bilakaera hori. 2014an doktoretza tesia egin zuenean, «munduan lehen aldiz» ikertu zituen marka epigenetikoak, gaixotasun zeliakoaren testuinguruan: «Ordura arte, ezer gutxi zegoen publikatuta. Horrek esan nahi du erlatiboki berria dela epigenetika aztertzeko aukera». 

Zientzialariek badakite, erraterako, marka epigenetiko guztiak ez direla berdinak. Ezagunena «DNAren metilazioa» dela erran du Fernandezek: «CH₃ talde kimikoa lotzen zaio sekuentziari, eta trinkotzea eragiten du. Ondorioz, transkripzio makina ezin da DNAn sartu, eta isilarazi egiten du». Marka hori kentzean, aldiz, aktibatu egiten da. «RNA deskodetzailearen» eta «histona proteinen» mekanismoa ere antzekoa dela kontatu du: «DNAra lotuta, zati jakin horren adierazpena aldarazten dute». 

Marka epigenetiko horiek, gainera, bizitzan «etengabe» aldatuz doazela adierazi du Fernandezek: «Epigenetikak erregulatzen du zigototik pertsonarako trantsizioa; marka epigenetikoak, hortaz, denborarekin aldatuz doaz, zelulak ezberdintzeko». Modu horretan, zelula batzuk «hezur zelulak» bihurtuko dira, eta, bertze batzuk, berriz, «gihar zelulak» edo «erretina zelulak».

«Epigenetikak erregulatzen du zigototik pertsonarako trantsizioa; marka epigenetikoak, hortaz, denborarekin aldatuz doaz, zelulak ezberdintzeko»

NORA FERNANDEZ Epigenetikan aditua

Zelula mota horiek guztiek, ordea, DNA bera dutela azpimarratu du Fernandezek. Biki monozigotikoek ere —hau da, espermatozoide eta obulu beretik datozenek— DNA bera dute, eta, horregatik, umetan arras antzekoak izan ohi dira. Baina, adinean goiti egin ahala, gero eta alde handiagoak eduki ohi dituzte. Fernandezek epigenetikari egotzi dio fenomeno hori: «Bakoitzaren marka epigenetikoak aldatuz joango dira, eta bikiek elkarrengandik ezberdintzeko joera izango dute horren eraginez».

Zahartzeak bakarrik ez, inguruneak eta bizimoduak ere eragina dute marka epigenetikoetan: elikadurak, estresak, ariketa fisikoak eta kutsadurak, bertzeak bertze. Horregatik, partitura bera izan arren, bi orkestrak musika desberdina jo dezakete; eta, era berean, gene antzekoak dituzten bi pertsonak ez dute zertan osasun bera izan.

Biologoak zeliakoen marka epigenetikoak aztertu zituenean, frogatu zuen ohiturak aldatuta markak alda zitezkeela: «Gaixotasuna gori-gorian zeukatenei glutenik gabeko dieta jarrita, marka epigenetikoak berriro ere bere horretara itzuli ziren». Izan ere, Fernandezen hitzetan, kasu gehienetan genetika ez da «determinista», eta, hortaz, etorkizuna «ez dago idatzita»: «Genetikak aldez aurretiko joera bat ematen digu, baina arriskuaren beste alderdi bat inguruari eta epigenetikari lotuta dago».    

«Genetikak aldez aurretiko joera bat ematen digu, baina arriskuaren beste alderdi bat inguruari eta epigenetikari lotuta dago»

NORA FERNANDEZ Epigenetikan aditua

Fernandezek haurdunaldian gerta daitezkeen aldaketak ikertu zituen 2017an, Haurtzaroa eta Ingurumena (INMA) deituriko Espainiako proiektu zientifikoaren barnean: «Ikusi genuen kanpoko estimuluek —adibidez, amak erretzeak, gizentasunak edo inguruan dagoen kutsadura mailak—, kasu batzuetan, DNAren metilazio markak aldaraz ditzaketela». Ikerketa gauzatzeko, plazentak baliatu zituzten.

Ordura arte, organo iragankor hori «ahaztua» zegoela deitoratu du ikertzaileak: «Zientzian beti egon da emakumeen gauzak ez ikertzeko joera». Baina plazenta «oso garrantzitsua» da, amaren eta umearen arteko «interfazea» baita: «Haurdunaldian gertatzen diren gauza genetikoak, epigenetikoak eta ingurugiroari lotutakoak prozesatzen ditu, umeari iraupen seinaleak emateko». Eta seinale horiek, epe luzera, «osasun arazoekin» lotuta egon daitezke.

Fernandezek erabaki zuen metabolismoarekin lotutako gaixotasunetan arreta jartzea, hala nola diabetesean eta gizentasunean. «Ezusteko» batekin egin zuen topo, ordea: «bitartekaritzarik handiena» gaixotasun neuropsikiatrikoek zutela konturatu zen. Gauzak horrela, plazentako datuak hamar gaixotasun neuropsikiatrikoei buruzko datu base publikoekin gurutzatu zituen, eta ondorioztatu zuen eskizofreniak, nahasmendu bipolarrak eta depresio asaldurak zutela harremanik estuena.

«Dena den, horrek ez du esan nahi haurdunaldian zerbait larri gertatzen bada haur horrek eskizofrenia izango duenik», argitu du ikertzaileak. Izan ere, momentuz ez da posible gaitza aurreikustea: «Gaixotasuna garatzeko zantzuak baino ezin ditugu ikusi». Beraz, argi du ez dela komeni «arreta amarengan bakarrik» jartzea: «Amarengan presio handia dago, baina dena ez dago haren kontrolpean».  

Protagonismo horrek, gainera, bertze faktore batzuk «jokoz kanpo» uzten dituela gogorarazi du Fernandezek: «Asko ikertzen dugu haurdun dagoen ama, baina oso gutxi aitaren edota inguruaren eragina». Gaineratu du ardura guztia ezin dela pazientearen gain jarri: «Kirola eginda eta bizimodu osasuntsua edukita dena alda dezakegula dirudi, baina, zoritxarrez, aurrerantzean ere gaixotu egingo gara, naturala baita».  

Plazenta gehiagoren bila

Ikertzen jarraitzeko, Fernandezen ikertaldeak lagin berriak behar zituen, eta Gurutzetako ospitalera jo zuten: «Gure helburua zen erditzen zen emakume bakoitzari aukera ematea plazentaren eta odolaren lagin bat emateko». Horretarako, lehenik Etika Batzordearen baimen guztiak lortu behar zituzten: «Denbora asko eman genuen marko etiko irmo eta bermatzailea lortzeko, denok nahi baitugu gure informazio klinikoa modu anonimoan mantentzea».

Proiektuak «harrera ona» eduki duelakoan dago Fernandez: «Erditze oso problematikoa izan ez duten emakumeei planteatzen zaie, eta %95ek parte hartzen dute». Hala ere, oraingoz ez du proiektua ospitale gehiagotara zabaltzeko asmorik: «Emaginak buru-belarri dabiltza laginak modu boluntarioan jasotzen, eta Euskal Biobankuak ere asko lagundu digu laginak prozesatzen. Momentu honetan ez dute gehiago jasotzeko gaitasunik». 

Dagoeneko 1.400 amak eman dute baiezkoa, eta lagin horiekin «sistema kodifikatu» bat sortu dutela azaldu du Fernandezek, etorkizunean norbaitek bertze ikerketaren bat egiteko baliatzeko aukera eduki dezan: «Modu horretan, benetan ikertu ahal izango dugu plazentan zer-nolako aztarnak ditugun, eta zelan baldintzatzen duten gure osasuna».

Partitura harmonikoagoa helburu

DNAren sekuentzia editatzeko, CRISPR izeneko teknika esperimentala garatzen ari dira. Marka epigenetikoen kasuan, ez dago horrelakorik; izan ere, Fernandezek ohartarazi du gaixotasun konplexuetan patroi epigenetikoak ez direla gene bakar batean egoten, genoma osoan baizik: «Genoma osoa aldaraziko lukeen terapia bat ez da batere espezifikoa». Beraz, farmako horiek minbizi «oso konkretuetarako» balioko lukete soilik.

«Helburua litzateke bakoitzari benetan behar duen tratamendua edo prebentzio estrategia ematea, eta ahalik eta azkarren esku hartzea», azaldu du ikertzaileak. Baina, horretarako, lehenik eta behin hobeki ulertu behar da marka epigenetikoek zer-nolako eragina duten gaixotasunen garapenean. Horixe da Fernandezen taldearen hurrengo erronka: «Asoziazioetatik kausalitatera pasatu behar dugu, eta lotura horiek gaitzen kausa diren frogatu». «Organoideak» erabiliko lituzketela azaldu du, laborategian hazitako organoen antzeko egiturak, alegia, eta dagoeneko eskatu dute Europako finantzaketa. Ikertzailearen aurreikuspenen arabera, hamar bat urteko lana izanen da.

Gorputzaren partiturak izan ditzakeen desafinazio eta desorekak hautematen jarraituko du aurrerantzean Fernandezek. Eta, agian, etorkizunean posible izanen da pentagrama horri bemolak, dieseak, pianoak eta forteak gehitzea. Partitura bera aldatu gabe, gorputzaren orkestrak ahalik eta harmonia handienarekin jo dezan.